O Alzheimer de início precoce é definido pelo surgimento dos sintomas antes dos 65 anos. Na maior parte dos casos não há uma mutação única herdada; uma parcela pequena, porém, tem herança autossômica dominante, causada por mutações nos genes APP, PSEN1 ou PSEN2, e nessas famílias cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a alteração.
Recomendamos a investigação genética sobretudo quando os sintomas começam cedo e há outros familiares afetados em idade jovem, sempre com aconselhamento genético antes e depois do exame. O painel genético procura uma causa hereditária e responde a uma pergunta diferente da do exame de sangue para Alzheimer, que avalia se as alterações da doença estão presentes em quem já tem sintomas.
O que é Alzheimer precoce?
Chamamos de Alzheimer de início precoce o quadro cujos sintomas começam antes dos 65 anos, o que corresponde a cerca de 5% dos casos da doença.
Uma particularidade relevante é que nem sempre a memória é a primeira função afetada. Em uma revisão sobre o tema, entre 22% e 64% dos casos precoces se apresentaram como variantes não amnésticas, com alterações de linguagem, de habilidades visuoespaciais ou de comportamento. Isso ajuda a explicar por que o diagnóstico costuma demorar mais nessa faixa etária.
Alzheimer precoce é hereditário?
Na maioria das vezes, não no sentido de uma mutação única transmitida de pais para filhos. Mutações em APP, PSEN1 e PSEN2 respondem por menos de 1% de todos os casos de Alzheimer.
Mesmo entre os casos precoces, a causa monogênica é minoria. Na revisão de Mendez, cerca de 14% das pessoas com Alzheimer precoce tinham história familiar compatível com herança dominante, mas apenas cerca de 1,6% carregavam mutação em um desses três genes; o autor estima entre 1,5% e 5% a proporção de casos precoces com herança autossômica dominante identificável.
Isso não significa que a história familiar seja irrelevante. Ter um parente de primeiro grau com Alzheimer, mesmo sem mutação identificada, ao menos dobra o risco ao longo da vida em relação à população geral.
Quais genes causam Alzheimer precoce?
Na genética do Alzheimer distinguimos dois grupos de genes. Os determinísticos (APP, PSEN1 e PSEN2) causam a doença quando carregam uma variante patogênica; os de suscetibilidade, dos quais o APOE é o principal, apenas modificam o risco.
APP, PSEN1 e PSEN2
As mutações em APP e PSEN1 têm penetrância completa, ou seja, o portador desenvolve a doença se viver o suficiente. No PSEN2, a penetrância estimada é de cerca de 95%. Entre os três, o PSEN1 é o gene mais frequentemente envolvido, e por isso costuma ser o primeiro avaliado quando a investigação é feita em etapas.
A idade de início também varia com o gene. Em famílias com mutação em PSEN1, os sintomas costumam surgir entre os 30 e os 50 anos; com APP, em geral na faixa dos 50; no PSEN2, a faixa é mais ampla, com alguns casos de início mais tardio. Mesmo dentro de uma mesma família, porém, a idade de início pode variar bastante.
APOE, um gene de risco
O APOE é o principal gene de suscetibilidade para o Alzheimer de início tardio. Ele não determina se a doença vai ocorrer, e as diretrizes de genética médica não recomendam sua genotipagem como teste preditivo isolado. Tratamos desse gene em detalhe no artigo sobre APOE e4 e risco de Alzheimer.
Outras demências precoces com componente genético
Nem toda demência de início precoce é Alzheimer. A demência frontotemporal (DFT), que em geral se manifesta por alterações de comportamento ou de linguagem, tem herdabilidade elevada: cerca de 30% dos pacientes têm história familiar marcante, e a maior parte dessa herança é explicada por mutações autossômicas dominantes em três genes, C9orf72, GRN e MAPT.
No estudo que descreveu a expansão do C9orf72, ela foi a alteração genética mais frequente tanto na DFT familiar (11,7%) quanto na esclerose lateral amiotrófica (ELA) familiar (23,5%). Na mesma família, a expansão pode se manifestar como DFT, como ELA ou como as duas condições associadas.
Há uma limitação técnica que precisa ser conhecida: expansões de repetições como a do C9orf72 não são detectadas por painéis de NGS nem por exoma. Por isso, quando há suspeita de DFT, indicamos o exame de expansão do C9orf72 à parte, em conjunto com o painel.
Quando suspeitar de Alzheimer hereditário?
A diretriz conjunta do American College of Medical Genetics e da National Society of Genetic Counselors define o padrão autossômico dominante pela presença de pelo menos três pessoas afetadas em duas ou mais gerações, sendo duas delas parentes de primeiro grau da terceira. Nessas famílias, mutações nos genes conhecidos são identificadas em 40% a 80% dos casos.
Segundo a mesma diretriz, o teste para APP, PSEN1 e PSEN2 deve ser oferecido à pessoa com sintomas de Alzheimer precoce que tenha história familiar de demência (ou história familiar desconhecida, como em casos de adoção), às famílias com padrão dominante de demência e pelo menos um caso precoce, e aos parentes de alguém com mutação já identificada.
A ausência de história familiar não exclui uma causa genética quando o início é muito precoce. Em uma série francesa, 13% dos casos isolados com início antes dos 51 anos tinham mutação em PSEN1 ou duplicação do APP, e, nos casos em que foi possível testar os pais, a mutação havia surgido no próprio paciente (de novo).
Por que o aconselhamento genético vem antes do exame?
Um resultado genético não pode ser desfeito e tem implicações para toda a família. Por isso, as diretrizes recomendam que o teste para Alzheimer seja feito sempre no contexto de aconselhamento genético, antes e depois do resultado.
- Quem testar primeiro. O resultado é mais informativo quando a investigação começa por um familiar afetado; identificada a mutação, os demais podem ser testados de forma dirigida.
- Pessoas sem sintomas seguem um protocolo semelhante ao usado na doença de Huntington, com sessões de aconselhamento antes e depois do teste e avaliação psicológica quando indicada.
- Em crianças e adolescentes, o teste não é indicado.
Na Vinci, os painéis genéticos e o exame de C9orf72 incluem consulta médica. Para quem não tem sintomas e cogita o teste por causa da história familiar, essa conversa acontece antes da decisão.
Painel genético ou exame de biomarcadores no sangue?
Os dois exames respondem a perguntas diferentes e não se substituem.
| Painel genético | Biomarcadores no sangue | |
|---|---|---|
| Pergunta | Existe uma causa hereditária? | As alterações do Alzheimer (amiloide e tau) estão presentes agora? |
| O que analisa | DNA (genes como APP, PSEN1, PSEN2) | Proteínas no plasma (razão Aβ42/Aβ40, pTau217) |
| Para quem | Demência precoce, famílias com vários casos, aconselhamento familiar | Pessoas com queixa de memória ou comprometimento cognitivo, em avaliação médica |
| Na Vinci | Painéis de 9, 37 ou 60 genes | Linha Memora |
A diretriz da Alzheimer's Association de 2025 sobre biomarcadores sanguíneos se aplica a pacientes com comprometimento cognitivo avaliados em serviços especializados, como parte de uma investigação clínica completa, e não ao rastreamento de pessoas sem sintomas. Detalhamos esses marcadores no artigo sobre o exame de sangue para Alzheimer e os biomarcadores Aβ42/40, pTau217 e NfL, e as diferenças entre sangue, PET amiloide e líquor no artigo sobre como o Alzheimer é investigado hoje.
Em vídeo: o que mudou no diagnóstico das demências.
Qual painel genético escolher: 9, 37 ou 60 genes?
Os três painéis usam sequenciamento de nova geração com análise de variações no número de cópias (NGS + CNV), e a análise é realizada em laboratório com acreditação PALC/CAP. O que os diferencia são os genes e as condições cobertos.
| Painel | Genes de demência incluídos | Condições | Para quem faz sentido |
|---|---|---|---|
|
9 genes Predisposição ao Alzheimer |
APP, PSEN1, PSEN2 + APOE + ABCA7, CLU, CR1, PICALM, SORL1 | Doença de Alzheimer: formas familiares precoces e genes de risco da forma tardia | Suspeita exclusivamente de Alzheimer familiar; parentes com Alzheimer, inclusive antes dos 65 anos |
|
37 genes Demência e Parkinson |
APP, PSEN1, PSEN2, APOE, MAPT, GRN, TREM2, PRNP, entre outros, + genes de Parkinson (como SNCA, LRRK2, GBA) | Alzheimer, Parkinson e outras formas de demência e parkinsonismo hereditário | Quadro atípico ou sobreposto, demência com sinais motores, família com Alzheimer e Parkinson. Não inclui a maior parte dos genes de suscetibilidade |
|
60 genes Demências e Parkinson |
APP, PSEN1, PSEN2, MAPT, GRN, CHMP2B, VCP, TARDBP, FUS, TREM2, PRNP, entre outros, + genes de Parkinson | Formas precoces de Alzheimer, demência frontotemporal, Parkinson e Doença de Alexander | Demência precoce sem diagnóstico definido, suspeita de DFT, múltiplos parentes afetados. Não inclui APOE nem genes de risco da forma tardia |
Nenhum dos três detecta a expansão do C9orf72; se houver suspeita de DFT ou ELA na família, associamos esse exame ao painel. A escolha do painel é feita com o médico, na consulta inclusa.
Painel de Predisposição ao Alzheimer | 9 genes
Genes-chave: APP, PSEN1, PSEN2, APOE
Coleta: autocoleta por swab bucal, todo o Brasil
Consulta médica: inclusa
Painel para Demência e Parkinson | 37 genes
Genes-chave: APP, PSEN1, PSEN2, APOE, MAPT, GRN
Coleta: autocoleta por swab bucal, todo o Brasil
Consulta médica: inclusa
Painel para Demências e Parkinson | 60 genes
Genes-chave: APP, PSEN1, PSEN2, MAPT, GRN, TARDBP
Coleta: autocoleta por swab bucal, todo o Brasil
Consulta médica: inclusa
Expansão do Gene C9orf72
O que avalia: expansão GGGGCC no C9orf72
Quando: suspeita de DFT ou ELA, em conjunto com o painel
Consulta médica: inclusa, antes e depois
Quando o objetivo é avaliar apenas o fator de risco da forma tardia, há o Exame Genético APOE, disponível em autocoleta para todo o Brasil ou em coleta presencial em São Paulo.
Perguntas frequentes
O que é Alzheimer precoce?
É o Alzheimer cujos sintomas começam antes dos 65 anos, o que corresponde a cerca de 5% dos casos. Com frequência, a primeira manifestação não é a perda de memória, e sim alterações de linguagem, visuoespaciais ou de comportamento.
Alzheimer precoce é hereditário?
Na maioria das vezes, não por uma mutação única. Mutações em APP, PSEN1 ou PSEN2 são encontradas em uma minoria dos casos precoces. Quando há vários familiares afetados em idade jovem, em gerações sucessivas, a probabilidade de causa hereditária é maior, e cada filho de um portador tem 50% de chance de herdar a mutação.
Quais genes causam Alzheimer precoce?
Os três genes determinísticos conhecidos são APP, PSEN1 e PSEN2, todos de herança autossômica dominante; o PSEN1 é o mais frequentemente envolvido. O APOE pertence a outro grupo: o alelo e4 aumenta o risco, mas não causa a doença por si só.
Quem deve fazer o painel genético?
Principalmente quem tem sintomas de demência iniciados antes dos 65 anos, sobretudo com história familiar de demência, e famílias com vários casos de início precoce. Em pessoas sem sintomas, recomendamos o teste apenas após aconselhamento genético e, de preferência, depois que a mutação tenha sido identificada em um familiar afetado.
Qual painel escolher: 9, 37 ou 60 genes?
O painel de 9 genes é dirigido ao Alzheimer e inclui o APOE e outros genes de suscetibilidade. O de 37 genes cobre Alzheimer, Parkinson e outras demências, e é útil em quadros sobrepostos. O de 60 genes é o mais amplo para formas precoces e inclui a demência frontotemporal, mas não o APOE. Nenhum deles detecta a expansão do C9orf72. A escolha é feita na consulta médica inclusa.
O exame genético diagnostica Alzheimer?
Não isoladamente. Em quem tem sintomas, a identificação de uma variante patogênica em APP, PSEN1 ou PSEN2 confirma a causa genética, mas o diagnóstico continua sendo clínico, e um resultado negativo não afasta a doença. Para avaliar se as alterações do Alzheimer estão presentes, utilizam-se os biomarcadores.
Orientação sobre exames genéticos para demência
Nossa equipe ajuda a definir qual exame genético faz sentido em cada caso.
Referências científicas
Referências compiladas e verificadas no PubMed.
- Mendez MF. Early-Onset Alzheimer Disease. Neurol Clin. 2017;35(2):263–281. doi.org/10.1016/j.ncl.2017.01.005
- Goldman JS, et al. Genetic counseling and testing for Alzheimer disease: joint practice guidelines of the American College of Medical Genetics and the National Society of Genetic Counselors. Genet Med. 2011;13(6):597–605. doi.org/10.1097/GIM.0b013e31821d69b8
- Bateman RJ, et al. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2011;3(1):1. doi.org/10.1186/alzrt59
- Bekris LM, et al. Genetics of Alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23(4):213–227. doi.org/10.1177/0891988710383571
- Lanoiselée HM, et al. APP, PSEN1, and PSEN2 mutations in early-onset Alzheimer disease: a genetic screening study of familial and sporadic cases. PLoS Med. 2017;14(3):e1002270. doi.org/10.1371/journal.pmed.1002270
- Greaves CV, Rohrer JD. An update on genetic frontotemporal dementia. J Neurol. 2019;266(8):2075–2086. doi.org/10.1007/s00415-019-09363-4
- DeJesus-Hernandez M, et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron. 2011;72(2):245–256. doi.org/10.1016/j.neuron.2011.09.011
- Palmqvist S, et al. Alzheimer's Association Clinical Practice Guideline on the use of blood-based biomarkers in the diagnostic workup of suspected Alzheimer's disease within specialized care settings. Alzheimers Dement. 2025;21(7):e70535. doi.org/10.1002/alz.70535
